阿司匹林抵抗的研究論文

關(guān)于阿司匹林抵抗的研究論文

　　1.1 阿司匹林抵抗的定義

　　Bhatt[2]等將阿司匹林抵抗分為臨床性及生化性。臨床性為患者口服阿司匹林后仍發(fā)生缺血性血管疾病;生化性為口服阿司匹林后，未能改變血小板功能試驗(yàn)結(jié)果。 有研究[3]將生化性阿司匹林抵抗分為3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(藥動(dòng)學(xué)型)：口服同樣劑量的阿司匹林，體內(nèi)血栓素(TX)合成和膠原誘導(dǎo)血小板聚集均未被抑制。而體外富血小板血漿中加入100 μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小劑量阿司匹林有相當(dāng)大的藥動(dòng)學(xué)差異。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(藥效學(xué)型)：無論體內(nèi)及體外，口服阿司匹林后，TX合成和膠原誘導(dǎo)血小板聚集均未被抑制，提示該型阿司匹林抵抗的機(jī)制與環(huán)氧化酶(COX)的遺傳多態(tài)性有關(guān)。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。該型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因?yàn)榘⑺酒チ忠岩种屏薚X合成，而不能抑制其他物質(zhì)如膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。

　　2 阿司匹林抵抗機(jī)制

　　大量證據(jù)表明，GP受體多態(tài)性是動(dòng)脈血栓形成的遺傳危險(xiǎn)因素，它能造成黏附受體成分的表達(dá)、功能和免疫遺傳學(xué)的多樣性。血小板激動(dòng)劑(如TXA2)通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激活GPⅡb/Ⅲa受體，介導(dǎo)纖維蛋白原及其受體結(jié)合，然后促進(jìn)血小板聚集。阿司匹林通過干擾COX非依賴性細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化來抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。盡管還未完全弄清，但目前所知的COX非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能包括跨膜蛋白受體、磷脂酶、Ca2 +釋放、腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激動(dòng)劑(如ADP、腎上腺素和膠原蛋白)導(dǎo)致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在時(shí),抗血小板作用可以因這種替代途徑減少而降低。

　　2.1 環(huán)氧合酶基因多態(tài)性

　　COX是前列腺素合成過程中的`重要限速酶，它有兩種同工酶：COX?1和COX?2。COX?1是花生四烯酸轉(zhuǎn)換為前列腺素G/H途徑中的第一個(gè)酶，其有兩種酶活性，一種環(huán)氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一種氫過氧化物酶(HOX)活性減少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更進(jìn)一步被COX催化成為前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用機(jī)制主要是使COX?1絲氨酸530不可逆的乙酰化，從而使該酶失活，阻斷了TXA2的形成。目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)COX基因多態(tài)性位點(diǎn)[8]，不同COX的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可影響COX的蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)象，使其對(duì)阿司匹林抑制作用的敏感性極不均一，構(gòu)成一些病人AR的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

　　2.2 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多態(tài)性

　　血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是細(xì)胞黏附受體整合素家族中的一員，含有纖維蛋白、纖維連接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特異結(jié)合位點(diǎn)，參與血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物的多態(tài)性有關(guān)，GPⅡb/Ⅲa受體是血小板活化的最后共同通路。編碼GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多態(tài)性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括編碼GPⅡb和GPⅢa的基因) 突變、缺失或插入導(dǎo)致表型改變，進(jìn)而引起血小板功能改變。迄今已發(fā)現(xiàn)C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多個(gè)GPⅢa多態(tài)性位點(diǎn)，較為常見的是外顯子2第1565位氨基酸的突變，即T1565C(Leu33Pro) ，編碼Leo的位點(diǎn)稱為PLA1(HPA?1a)，編碼Pro的位點(diǎn)稱為PLA2 (HPA?1b)。關(guān)于GPⅡb基因多態(tài)性的研究較少，主要有GPⅡbMax?/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多態(tài)現(xiàn)象，其中研究最為廣泛和深入的是GPⅡb殘基843位Ile/Ser的變異，它與人類血小板抗原3 (HPA?3) 相關(guān)。